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Mar 09, 2024

Scientific Reports volumen 12, número de artículo: 12010 (2022) Citar este artículo

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Monitorear la temperatura del producto durante la liofilización es fundamental, especialmente durante la etapa de desarrollo del proceso, ya que el producto final puede verse comprometido si la temperatura del proceso excede un valor umbral. Además, el monitoreo de la temperatura in situ del producto brinda la capacidad de crear un proceso de liofilización de circuito cerrado optimizado. Si bien los termopares convencionales pueden rastrear la temperatura del producto, son invasivos, se limitan a una medición de un solo punto y pueden alterar significativamente el comportamiento de congelación y secado del producto en el vial monitoreado. Este trabajo ha desarrollado una nueva metodología que combina el monitoreo de temperatura no invasivo y el modelado integral. Permite la reconstrucción precisa del perfil completo de temperatura del producto dentro del vial durante el proceso de liofilización. La metodología propuesta se valida experimentalmente combinando los datos recopilados de forma inalámbrica de los sensores con simulaciones multifísicas avanzadas. La sonda de detección de temperatura multipunto inalámbrica flexible se produce mediante técnicas de microfabricación y se fija fuera del vial, lo que permite una extracción precisa de la temperatura del producto.

La liofilización, o liofilización, es un proceso comúnmente utilizado y bien establecido que se desarrolla para preservar la estructura original de productos biológicos y farmacéuticos sensibles al calor (p. ej., anticuerpos, péptidos, vacunas) para un almacenamiento y envío a largo plazo más manejables. . La liofilización implica la eliminación del hielo de un producto congelado a baja presión mediante un proceso de sublimación. Según el informe “Markets and Markets” (https://perma.cc/Z34R-6WX2), se espera que el mercado mundial de liofilización alcance los 7.300 millones de dólares en 2025 (desde 4.900 millones de dólares en 2020) a una tasa de crecimiento anual compuesta. (CAGR) del 8,2%. Como se informa en 1, alrededor del 50% de los nuevos medicamentos inyectables/infusibles aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en los últimos años se fabricaron en forma de polvo estéril que requería liofilización o una tecnología de secado similar.

Normalmente, el proceso de liofilización se divide en tres etapas o pasos: congelación, secado primario y secado secundario. En la etapa de congelación, la solución está completamente congelada. En el paso de secado primario, se reduce la presión de la cámara, mientras se suministra calor al material para que el agua se sublime. Durante esta etapa, se sublima la mayor parte del contenido de agua. El paso de secado secundario tiene como objetivo eliminar el agua unida. En esta fase, la temperatura del estante aumenta más que en la fase de secado primario para romper cualquier interacción fisicoquímica entre las moléculas de agua y el material congelado. La temperatura del producto no debe exceder un valor umbral durante todo el proceso, particularmente durante la etapa de secado primario. Este valor umbral es una característica del producto específico que se liofiliza. Para productos amorfos, a menudo está relacionado con la temperatura de transición vítrea del producto seco. Si se excede la temperatura umbral, el producto seco final puede colapsar, lo que resulta en atributos de mala calidad, como un mayor contenido de humedad que conduce a una degradación más rápida, un tiempo de reconstitución más prolongado o una apariencia inaceptable.

El monitoreo preciso de la condición del proceso no solo está relacionado con la temperatura umbral, sino que también es necesario para aliviar las variaciones del proceso entre máquinas y entre ejecuciones. Por ejemplo, el coeficiente de transferencia de calor de un vial y el perfil de temperatura resultante son sensibles a las variaciones entre diferentes liofilizadores y a la distribución espacial de los viales dentro de un liofilizador determinado. Aunque tales diferencias pueden ser menos significativas en experimentos a escala de laboratorio, pueden causar complicaciones considerables en las máquinas de nivel de producción.

Insertar termopares en miniatura de calibre fino (TC) dentro de la solución que se va a liofilizar es una práctica industrial estándar hoy en día2. En este trabajo se insertaron TC en el vial, afectando el producto durante el secado. Esto se debe a que la distribución térmica dentro del producto se ve alterada por la conductividad térmica relativamente alta de los cables metálicos de los TC con respecto a la conductividad del vidrio. Además, cuando un TC entra en contacto directo con el material que se está secando, actúa como un sitio de nucleación, alterando así el proceso de nucleación. Esto puede dar lugar a una estructura diferente de la torta congelada3,4,5. De hecho, Bosca et al.6 señalaron que el efecto es insignificante para sensores pequeños; sin embargo, todavía se pueden observar diferencias en el comportamiento de secado en los viales con y sin TC. Además, cabe indicar que los termopares convencionales miden la temperatura sólo en puntos específicos, que no necesariamente representan todo el volumen del producto. Esto da como resultado una medición correcta de la temperatura del producto solo para una parte de la etapa de secado primario7. Además, la posición de un termopar dentro de un vial afecta fuertemente la lectura de temperatura. Demichela et al. mencionaron que los errores operativos en el posicionamiento del termopar podrían causar incertidumbres no triviales en la medición de la temperatura8. A pesar de estos problemas, los TC convencionales se utilizan comúnmente para estimar parámetros de interés que no se pueden medir directamente, como la posición y la temperatura del frente en movimiento9,10.

Se han propuesto enfoques más avanzados para controlar la temperatura del producto de viales individuales durante el proceso de liofilización. Oddone et al.11 propusieron un método de monitoreo de temperatura no invasivo con termopares de película delgada (TFTC) impresos en la pared exterior. Se utiliza un modelo térmico simplificado para la desconvolución de la temperatura de la pared del vial a la temperatura del producto. En este trabajo, los parámetros de deconvolución utilizados en el proceso fueron identificados utilizando la temperatura interna medida por un termopar convencional; sin embargo, dicho modelado puede verse sesgado por la presencia del termopar12. Nuestro trabajo anterior13 propuso una solución inalámbrica basada en sensores electrónicos de baja potencia para medir la temperatura del producto. Este enfoque resuelve el problema del calentamiento inducido por TC al tiempo que permite la medición directa del producto. Sin embargo, la detección es invasiva y puede interferir con el comportamiento de liofilización.

Existen varias soluciones no invasivas para mediciones de temperatura reportadas en la literatura. Uno de ellos son los sensores de fibra óptica (OFS)14 que pueden fusionarse en el fondo del vial y utilizarse de forma no invasiva. Otra solución es un método de termopar pulverizado15 que incluye conjuntos de sensores. Cabe mencionar el sistema de interrogación remota de temperatura (TEMPRIS)16 que funciona de forma remota recibiendo la energía del campo electromagnético. Uno de los últimos trabajos de Lietta17 describe el uso de la termografía infrarroja para controlar el proceso de liofilización de viales. Los principales inconvenientes de los OFS son la complejidad de las manipulaciones necesarias para fusionar la fibra de vidrio en el fondo del vial y la imposibilidad de carga automática, mientras que el termopar pulverizado también implica un procedimiento de fabricación complejo. El método de termografía infrarroja requiere la instalación de una cámara térmica IR dentro del liofilizador y solo puede medir la temperatura de los viales que se encuentran frente a él. La principal desventaja de TEMPRIS es el gran tamaño de la sonda invasiva. Finalmente, Barresi18 describió el concepto de “frasco inteligente” utilizando lecturas de termopar desde el costado del vial para reconstruir la temperatura dentro del vial.

El modelado del proceso de liofilización en un vial se ha ido desarrollando durante las últimas tres décadas. Pikal19 y Millman20 han estado investigando el proceso de liofilización en un vial y desarrollaron modelos numéricos unidimensionales. Posteriormente, Mascarencas21 y Sheehan22 desarrollaron modelos de elementos finitos y multidimensionales para el modelado de secado primario y secundario. En 2011, Koganti23 utilizó el modelado para construir el espacio de diseño de la etapa de secado primario del proceso de liofilización. Shivkumar24 desarrolló una herramienta de simulación de secado primario, generación de espacio de diseño y optimización de procesos. En uno de los trabajos recientes, Ravnik et al. propusieron un modelo numérico 1D para simular el proceso de transferencia de calor y difusión de vapor en un vial25 con captura precisa de los niveles de temperatura dentro del material de secado. El modelo demostró una concordancia razonablemente buena con los resultados experimentales.

Este artículo presenta una nueva tecnología de termopar virtual que permite un enfoque de medición robusto, no invasivo y totalmente inalámbrico que supera las principales limitaciones antes mencionadas. Esta tecnología consta de tres partes principales: (a) las sondas de detección multipunto flexibles y no invasivas que están conectadas externamente a los viales, (b) la electrónica inalámbrica de baja potencia que lee y transmite datos de forma inalámbrica, y (c) el sistema 2D. Modelo numérico que traduce el perfil de temperatura medido desde la pared del vial a la temperatura real del producto en cualquier punto durante el proceso de secado primario. Este estudio demuestra que el método propuesto se puede utilizar eficazmente para el monitoreo no invasivo en tiempo real de la dinámica de secado y la temperatura del producto durante el proceso de liofilización.

El sistema de seguimiento inalámbrico no invasivo ha sido diseñado para monitorear un proceso de liofilización en todo el lote con una interacción casi nula con el producto real. Lo estamos logrando monitoreando la temperatura en varios lugares y rastreando el frente de sublimación del proceso de liofilización. Este método se basa en (a) conectar sondas flexibles de detección de temperatura al exterior del vial y (b) utilizar simulación multifísica para extraer la temperatura del producto dentro del vial.

Prototipo de sonda sensora multipunto de temperatura flexible: (a) esquemático y (b) prototipo real. Los sensores están conectados a viales SCHOTT 6R cuya altura y diámetro son de 40 mm y 22 mm, respectivamente. Cada sonda sensora contiene 5 elementos sensores. La distancia entre dos elementos sensores adyacentes es de 3,05 mm.

Se diseña y fabrica una sonda de detección multipunto flexible mediante litografía fotosensible y grabado químico. El dispositivo fabricado es capaz de extraer información relativa a la temperatura del producto durante el proceso de liofilización. La Figura 1 muestra un concepto y varios prototipos realizados del sensor propuesto. Utilizamos un método de fabricación establecido a gran escala para componentes electrónicos estándar para producir el sensor flexible propuesto. El dispositivo sensor no requerirá ninguna modificación del vial a diferencia de Parvis et al.15. El diseño de película flexible e inalámbrico permite el uso del elemento sensor varias veces con diferentes tamaños de vial y sin restringir las prácticas industriales de carga automática. Además, varios termistores NTC (coeficiente de temperatura negativo) montados en el sustrato flexible permiten medir la temperatura a varias alturas en todo el vial. El usuario final puede revisar el diseño de acuerdo con las dimensiones del vial utilizadas. En este artículo, incluimos cinco elementos sensores en cada sonda sensora con el elemento inferior colocado en la base del vial. La distancia entre dos sondas detectoras adyacentes es de 3,05 mm.

Proceso de fabricación de los sensores Kapton flexibles: (a) pasos de fabricación, (b) sustrato del sensor fabricado.

La Figura 2 muestra el proceso de fabricación empleado para crear los sensores de temperatura flexibles. Los sensores están fabricados en cobre laminado Kapton Pyralux AP8555R de DuPont. El espesor del sustrato es de 0,127 mm y el espesor del cobre es de 0,018 mm. El cobre se modela mediante un proceso de microfabricación de litografía fotosensible. Específicamente, utilizamos una película fotorresistente negativa TentMaster TM200i de DuPont laminada en caliente sobre el sustrato flexible y expuesta a 14 mW/cm\(^{2}\) de luz ultravioleta a través de una fotomáscara utilizando el alineador MA6 Karl Suss. También utilizamos el grabador de cobre CE-100 de Transene para formar las trazas de cobre deseadas al final del paso de fabricación que se muestra en la Fig. 2b. El conjunto del sensor se puede transferir al exterior o al interior del vial según la aplicación, como se muestra en la Fig. 1.

El termistor NTC es un componente electrónico de tamaño pequeño (0,4 mm \(\times\) 0,2 mm) que se utiliza para detectar la temperatura del producto. Este termistor está construido con óxidos metálicos que, cuando pasan por un proceso de sinterización, dan una dependencia negativa de la resistencia eléctrica (R) frente a la temperatura (T). Debido a que tiene una pendiente negativa grande, un pequeño cambio de temperatura provocará un cambio sustancial en la resistencia eléctrica a una temperatura más baja. La desventaja de dicho termistor es su característica no lineal. En consecuencia, cada termistor debe calibrarse para garantizar la precisión de la medición. La ecuación de Steinhart-Hart (S-H) es el modelo más utilizado para describir la característica no lineal del termistor, como se muestra a continuación.

Los símbolos son los siguientes: T es la temperatura en grados Kelvin, ln (R) es el logaritmo natural de la resistencia medida del termistor y A, B y C son constantes. Para obtener los valores de estas constantes, cada termistor se utiliza a tres temperaturas diferentes: 20 \(^\circ\)C, 0 \(^\circ\)C y − 40 \(^\circ\)C. Posteriormente, ajustamos los coeficientes de un polinomio de tercer orden en los valores de resistencia logarítmica para que coincidan mejor con los valores de temperatura inversa (Fig. 3).

Ejemplo de respuesta de resistencia medida y ajustada versus temperatura del termopar NTC de 10K.

La Figura 4 muestra el diagrama de bloques de la electrónica de detección inalámbrica de baja potencia. De manera similar al trabajo anterior13,26,27, el sistema en chip nRF52832 de Nordic Semiconductor28 se emplea para procesar y transmitir las mediciones a través de un enlace de radio de 2,4 GHz29. Las antenas transmisoras están ubicadas dentro de la cámara en el costado de cada vial al lado del tapón, como se muestra en la Fig. 1. La electrónica de detección está alimentada por el recolector de RF P2110B de Powercast30 que almacena la energía de RF recolectada en un supercondensador. La detección de temperatura también utiliza el convertidor analógico a digital de aproximación sucesiva (SAADC) de 12 bits integrado. Los termistores sensores de temperatura están conectados a una resistencia de carga \(97\,\hbox {k}\Omega\). Cada circuito divisor de voltaje es independiente para cada termistor y se alimenta de forma independiente mediante los pines de entrada/salida de uso general (GPIO) del microcontrolador. El voltaje del puente de cada circuito divisor de voltaje se conecta a un multiplexor de 8 a 1, un amplificador de ganancia previa, y luego se mide mediante el ADC de 12 bits incorporado (voltaje de referencia de 0,6 V). Durante el funcionamiento, el microcontrolador ajusta dinámicamente el amplificador de preganancia de cada sensor de temperatura para contrarrestar la característica no lineal del termistor y evitar la saturación de voltaje. La antena monopolo receptora de 2,4 GHz está ubicada fuera de la cámara, en la puerta de carga frontal, como se muestra en la Fig. 5. El sistema ha sido probado con éxito en condiciones típicas de baja presión y temperatura de -80 C y 50 mTorr. Además, Tipnis et al.31 han mostrado los diferentes métodos de esterilización electrónica para aplicaciones similares.

Diagrama de bloques de la electrónica de detección inalámbrica.

Configuración experimental.

Para comprender el perfil de temperatura medido por los elementos sensores flexibles multipunto, creamos un modelo numérico para la etapa de secado primario de la solución en un vial utilizando el software COMSOL multiphysics32. El modelo permite obtener la distribución de temperatura en la superficie del vial y en el interior del vial (temperatura del producto). Los resultados de la simulación se validan con las mediciones reales y se investigan más a fondo.

En el modelo propuesto, resolvemos numéricamente el problema de transferencia transitoria de calor y masa (en el dominio del tiempo) durante la etapa de secado primario del proceso de liofilización del producto en un vial de vidrio. Se predice la variación de las temperaturas del producto y del vial y la posición del frente de sublimación. La geometría y las condiciones de contorno para el planteamiento del problema axisimétrico 2D se muestran en la Fig. 6. El vial se llena inicialmente con una solución v/v de manitol \(5\%\) congelada. Esto se divide en la zona congelada (\(96\%\) del volumen total) y la zona seca (\(4\%\) del volumen total) cuando comienza la simulación.

En las simulaciones COMSOL se utilizaron los siguientes módulos: “Transferencia de calor en medios porosos”, “Ley de Darcy” y “Geometría deformada”. En este modelo se tienen en cuenta varios mecanismos de transferencia de calor: flujos de calor convectivos desde el ambiente, intercambio de calor entre el vial, el producto seco/congelado y el estante. Se resuelven las ecuaciones de transferencia de calor para la región de hielo sin convección y para la región seca con convección. La transferencia de masa se resuelve mediante la ley de Darcy y la densidad de vapor se calcula con la ley de los gases ideales. El intercambio de calor con el aire circundante y el estante está representado por los coeficientes de transferencia de calor. Se supone que las regiones secas y congeladas son homogéneas y se desprecia la presencia del gas inerte durante el proceso de secado primario. La presión de la cámara se ajusta en la parte superior del producto. Los valores de los principales parámetros utilizados en las simulaciones se enumeran en las Tablas 2, 3 y 4. Se aplica una simulación totalmente acoplada con un solucionador multifrontal masivamente paralelo disperso directo (MUMPS) con el método no lineal de Newton. La temperatura en la interfaz de sublimación se calcula utilizando la presión de vapor de saturación (ecuación de Clausius-Clapeyron21,33):

donde \(L_{S}\) es el calor latente de sublimación.

Los balances acoplados de calor y masa se resuelven en la interfaz de malla móvil y conducen a la condición de Stefan para obtener la velocidad de la interfaz:

donde \(Q_{S}\) es el salto normal del flujo de calor en la interfaz, \(\varepsilon\) es la porosidad del producto. Esto se evalúa utilizando el multiplicador de Lagrange con restricciones débiles habilitadas. La ecuación (3) describe la condición de Stefan para la velocidad de malla normal como parte del "Nodo de velocidad de malla normal prescrito". Se supone que la fase de hielo es inmóvil. El análisis transitorio con la interfaz de geometría deformada se realiza para rastrear la superficie del hielo dentro del vial (Fig. 6).

Mecanismos de transferencia de calor entre el vial, el producto, el estante y el ambiente durante la etapa de secado primario del proceso de liofilización.

La geometría simplificada del vial utilizada en la simulación COMSOL se muestra en la Fig. 7. Junto con las principales dimensiones geométricas del vial y los materiales, se muestra el tamaño de las zonas de calentamiento en el fondo del vial: se utilizan 0,4 cm desde el borde del vial como la zona con mayor transferencia de calor que imita un contacto más cercano entre el estante y el vial de superficie a superficie.

Geometría del vial SCHOTT 6R simplificada utilizada en la simulación.

Configuraciones experimentales: (a) dos viales aislados (vidrio y plástico) con una cámara térmica (b) 2 viales centrales equipados con sensores flexibles colocados en el centro de una bandeja llena. (c) Configuración experimental para probar el calentamiento del termopar.

Los ciclos de liofilización se realizaron en un liofilizador a escala de laboratorio (REVO, Millrock Technology, Kingston, NY) ubicado en el laboratorio de investigación LyoHub, Universidad Purdue, como se muestra en la Fig. 5. El liofilizador está equipado con una aspiradora. manómetro de capacitancia (MKS Instruments Baratron 622A) y un sensor de presión manométrica Pirani (Granville-Phillips 275 Mini-Convectron). Una antena monopolo de 915 MHz está montada en el costado de la cámara para alimentar los sensores de forma inalámbrica. Además, para evitar fugas y proteger el cable coaxial del vacío durante la liofilización, se utiliza un conector SMA de alimentación de vacío personalizado para pasar el cable coaxial RF dentro de la cámara para alimentar la antena. La computadora que recopila datos también está equipada con una memoria USB con conectividad ANT de 2,4 GHz para permitir la conectividad del sensor necesaria.

Con esta configuración se realizan tres conjuntos de experimentos de liofilización para evaluar el rendimiento del sensor de temperatura flexible. Cada conjunto se centra en explorar un escenario diferente, como se describe en los siguientes párrafos. Además, los experimentos de cada conjunto se repiten al menos tres veces para proporcionar datos fiables. Se utilizan recetas de liofilización predefinidas (Tabla 1) en las tres ejecuciones en viales farmacéuticos 6R SCHOTT con 4 ml llenos de solución de D-manitol al 5% (Sigma Chemical Company, Alemania). La temperatura del estante, la temperatura del aire y la temperatura del producto se midieron con termopares convencionales tipo T de Omega en los tres experimentos.

El primer conjunto de experimentos (Fig. 8a) se centra en establecer el rendimiento adecuado del sensor en dos tipos de viales. Específicamente, probamos los sensores en dos tipos diferentes de viales hechos de vidrio (viales 6R SCHOTT) y plástico (viales de SiO\(_{2}\): https://www.sio2ms.com/). También insertamos termopares convencionales (TC) en la ubicación central inferior de cada tipo de vial para medir la temperatura del producto. Se utiliza una cámara térmica de infrarrojos (FLIR Lepton 3.5) para controlar el comportamiento de congelación del producto.

El segundo conjunto de experimentos (Fig. 8b) se centra en evaluar el rendimiento del termopar virtual en condiciones realistas de liofilización. En este conjunto, se colocan dos viales equipados con sensores flexibles y TC convencionales en el centro de la bandeja. La bandeja incluye un total de aproximadamente 400 viales.

En el tercer conjunto de experimentos (Fig. 8c), cuatro viales equipados con sensores flexibles se colocan uno al lado del otro en el centro de la bandeja. A diferencia del primer y segundo conjunto, solo el vial central (círculo rojo en la Fig. 8c) también está equipado con un TC convencional. Este conjunto tiene como objetivo evaluar los efectos del calentamiento del TC convencional con la ayuda del termopar virtual propuesto.

Las Figuras 9a,b muestran el perfil de temperatura medido por los cinco elementos sensores del termopar virtual durante la etapa de congelación del primer conjunto de experimentos para los viales de vidrio y plástico. En ambos casos, el elemento sensor inferior lee la temperatura más baja, mientras que el elemento superior muestra la más alta. Esto es de esperarse ya que el elemento sensor inferior está colocado justo en el fondo del vial más cercano al estante. También se muestran las tomas de la cámara térmica para los viales de vidrio y plástico (Fig. 9).

La imagen térmica n.º 1 muestra el momento justo antes de que se produzca la nucleación en ambos viales. Como se muestra en la Fig. 9a, b, la nucleación incontrolada comienza justo después del n.° 1 y produce un fuerte aumento de la temperatura (imagen n.° 2). La cámara térmica captura ambos momentos para ambos viales. Sin embargo, los dos perfiles de temperatura capturados por los elementos sensores no son idénticos debido a la diferente conductividad térmica del vidrio y el plástico, los diferentes espesores y masas de los viales y las diferentes formas de las bases de los viales. Todos los elementos sensores aumentan rápidamente a − 2 \(^\circ\)C para el vial de vidrio, ligeramente por debajo de la temperatura del producto. Por otro lado, los elementos sensores flexibles alcanzan temperaturas más bajas, hasta −5 \(^\circ\)C para el vial de plástico.

Además, los perfiles de temperatura posnucleación de los dos viales también son diferentes. Como indican los elementos sensores en el punto 4, el vial de vidrio se enfría desde la parte inferior. La temperatura aumenta gradualmente desde el fondo hasta la parte superior del vial. Por el contrario, en el vial de plástico no se observó un perfil de enfriamiento de este tipo. El producto parece congelarse uniformemente dentro del vial de plástico. Estos resultados muestran que los elementos sensores flexibles capturan con éxito la dinámica de congelación en ambos viales.

Perfil de temperatura medido por los elementos sensores y tomas de cámara térmica (5 momentos de tiempo) para los viales de vidrio y plástico durante la etapa de congelación de 4 ml de solución de manitol al 5%.

Modelamos la etapa de secado primario y comparamos las lecturas del termopar virtual con datos experimentales reales. Un estante completo de viales 6R (403 unidades) llenos de 4 ml de solución de manitol al 5 % se liofiliza en el liofilizador REVO Millrock. La presión de la cámara se establece en 60 mTorr y la temperatura del estante en 20 \(^\circ \hbox {C}\). La Figura 12 demuestra la posición del frente de sublimación simulada con la malla computacional del vial y los campos de temperatura y el producto durante tres momentos. Los dominios porosos y sólidos están entrelazados con una cuadrícula mapeada estructurada, mientras que el dominio del vial está entrelazado con una cuadrícula no estructurada. La simulación comienza con una temperatura inicial uniforme de 228 K para el vial y el producto, y luego el frente avanza hacia abajo. El nuevo mallado automático de toda la geometría se produce cuando la distorsión de las células alcanza un cierto nivel. La sublimación se detiene cuando el frente toca el fondo del vial después de 15,7 h. Durante el proceso de secado primario, el vial calienta el producto haciendo que el frente se propague más rápido en las proximidades de la pared del vial y se vuelva convexo. Las temperaturas del producto y del vial aumentan a medida que avanza la simulación debido a los mecanismos de transferencia de calor antes mencionados.

La Figura 10 ilustra el perfil de temperatura registrado del vial #7 (la posición en la bandeja se muestra en la Fig. 8b) durante el secado primario para una solución de manitol al 5% p/v, monitoreado por dos elementos sensores flexibles no invasivos y dos termopares convencionales de calibre 36. colocados en los mismos viales respectivamente. Además, también se registraron los datos del proceso, incluida la temperatura del estante, la temperatura del aire y la medición de la presión del manómetro de capacitancia/Pirani. Durante esta ejecución, las recetas de liofilización predefinidas (Tabla 1) se utilizan con la temperatura del estante establecida en 20 \(^\circ \hbox {C}\) y una presión de la cámara de 60 mTorr. Al comienzo del secado primario, la temperatura del estante aumenta de - 45 a 20 \(^\circ \hbox {C}\) . Esto provoca un fuerte aumento en la temperatura del vial, como se observa tanto en los elementos sensores como en las lecturas del termopar convencional. Al comienzo del secado primario (después de 4 h en la Fig. 10), el sensor inferior muestra la lectura más alta a medida que aumenta la temperatura del producto y el sensor superior muestra la más baja. A medida que continúa el secado primario y avanza el frente de sublimación, esta tendencia se invierte (punto de inflexión) y la lectura del sensor superior sobrepasa las lecturas del sensor superior medio, medio, medio inferior e inferior. Como se muestra en la Fig. 10, es capturado por las lecturas de los elementos sensores. El criterio de valoración principal del secado se puede determinar en función de las mediciones de presión del manómetro de capacitancia y presión de Pirani34. El secado primario finaliza cuando la lectura de Pirani converge con la medición del manómetro de capacitancia. Todos los elementos sensores de temperatura mostraron una perfecta concordancia en el perfil de lecturas de temperatura con los datos obtenidos de los termopares. Curiosamente, ambos elementos sensores de temperatura multipunto indicaron un aumento temprano de la temperatura cerca del final del secado primario en relación con los datos del termopar convencional que identifican el calentamiento de las paredes de los viales.

Parámetros del proceso de la etapa de secado primario para la receta descrita en la Tabla 1. Lecturas del manómetro de capacitancia CM y lecturas del medidor Pirani Pirani, \(T_{sh}\) temperatura del estante, \(T_{air}\) temperatura del aire en la cámara. Temperatura del producto medida: TC: lecturas de termopar y lecturas de sensores flexibles codificados por colores de viales SCHOTT 6R llenos con 4 ml de solución de manitol al 5 %.

Lecturas de los elementos sensores de temperatura frente a la lectura del termopar virtual en las paredes del vial y dentro del vial durante la etapa de secado primario para tres sensores en el vial central n.º 7 (la posición esquemática del vial se muestra en la Fig. 8b).

Posición frontal de sublimación simulada (curva morada) con malla computacional y campos de temperatura del vial y del producto para 0, 8 y 15 h.

Evaluación del rendimiento del termopar virtual para el vial central n.° 7 (la posición esquemática del vial se muestra en la Fig. 8b) durante la etapa de secado primario.

Evaluación del rendimiento del termopar virtual para el vial central n.º 6 (la posición esquemática del vial se muestra en la Fig. 8b) durante la etapa de secado primario.

El rendimiento del termopar virtual se validó utilizando datos de los experimentos de liofilización como se mencionó en las secciones anteriores. El modelo numérico se ajustó para que coincida con los datos del elemento sensor durante la etapa de secado primario que se muestra en la Fig. 10. Como resultado, la lectura numérica del termopar debe estar cerca de la temperatura del producto medida por un termopar convencional en el experimento, lo que significaría que la Buen rendimiento de los termopares virtuales. Los parámetros de entrada se dividieron en tres grupos: el primero son los parámetros de simulación fijos (Tabla 2). Estos parámetros no están sujetos a cambios de un experimento a otro para el mismo producto (como las propiedades del vial de vidrio, las propiedades del material (es decir, las propiedades del producto seco) y las características del hielo/vapor). El segundo grupo son los parámetros de simulación del proceso (Tabla 3). Estos parámetros son los datos reales del proceso, incluidas las temperaturas del estante/aire (medidas con termopares convencionales) y la presión de la cámara (medida con manómetro de capacitancia) que se utilizan directamente en el modelo. El último grupo, llamado parámetros de proceso sintonizados (Tabla 4), incluye parámetros que varían de un vial a otro (es decir, coeficientes de transferencia de calor). Están sintonizados para hacer coincidir la salida del termopar virtual con los datos reales de los elementos sensores. La viscosidad del vapor se calculó utilizando la expresión derivada de Alexeenko et al.35 donde los valores medidos experimentalmente36,37,38,39 y los datos de la Asociación Internacional para las Propiedades de la Formulación de Agua y Vapor40 se utilizaron para la viscosidad del vapor de agua en el rango de \(-23\;^\circ C\) a \(227\;^\circ C\). El ajuste de la curva de ley de potencia se basa en el modelo molecular de esfera dura variable (VHS) con un diámetro efectivo de \(5,78 \text{\AA}\):

Las líneas continuas en la Fig. 11 muestran los perfiles de temperatura medidos por los elementos sensores. La simulación se realiza para el vial n.° 6 y el vial n.° 7, como se indica en la Fig. 8b. Ambos viales están rodeados por otros seis viales y pueden considerarse viales centrales. En ambos casos, la simulación está dentro de 1 \(^\circ \hbox {C}\) del experimento. En la simulación se utilizan las lecturas experimentales de la temperatura del aire en las proximidades del vial y la temperatura real del estante. La Figura 11 muestra las mediciones de los elementos sensores versus las mediciones del termopar virtual para los sensores del vial n.º 6 y 3: superior, medio e inferior. Se demuestra la estrecha concordancia entre estas lecturas.

Las Figuras 13b y 14b muestran los perfiles de temperatura obtenidos a partir de lecturas numéricas de termopares y las lecturas de termopares convencionales después de ajustar el modelo para que coincida con los datos de los elementos sensores de los viales n.° 6 y n.° 7. Los coeficientes de transferencia de calor se ajustaron a 9 y 12 W/m\(^2\)/K, así como a 8 y 11 W/m\(^2\)/K para el centro y el borde del fondo del vial para dos viales. , correspondientemente. Además, se aplicó un coeficiente de transferencia de calor de 0,2 W/m\(^2\)/K a la parte superior del vial, encima del producto, durante el proceso de ajuste. Las lecturas de temperatura de los elementos sensores y los resultados de las simulaciones se muestran para ambos viales en las Figs. 13a y 14a. La simulación (líneas discontinuas) está dentro de 1\(^\circ\)–2\(^\circ\) de los datos experimentales durante todo el período de secado primario. Las desviaciones cercanas al final del secado primario se deben al criterio artificial del final del proceso en simulación. Se supone que el proceso finaliza cuando la distancia mínima entre el frente de congelación y el fondo del vial es cercana a cero. Así, cuando el borde del frente de sublimación llega al fondo del vial, la simulación se detiene. Como se muestra en las Figs. 13b y 14b, los datos numéricos de temperatura del termopar muestran una excelente concordancia con la lectura del termopar convencional. Por lo tanto, se demuestra que el termopar virtual mide la temperatura real del producto de forma precisa y no invasiva.

La Figura 15 muestra la resistencia a la transferencia de masa calculada para una torta seca de solución de manitol al 5% y comparada con la expresión obtenida empíricamente por Pikal et al.41 en función del espesor seco o espesor de la torta \(L_{ck}\) como:

donde \(A_0 = 1.4\), \(A_1 = 16\), \(A_2 = 0\).

La resistencia de la torta de la simulación actual se calcula según19:

donde \(A_{p}\) es el área del producto, \(P_{sub}\) y \(P_{ch}\) son las presiones del frente de sublimación y de la cámara, \(\dot{m}_{ice}\ ) es una tasa de sublimación del hielo. El \(R_p\) mide la impedancia del flujo de vapor resultante de la estructura de la capa seca. Vale la pena señalar que en la simulación multifísica actual, la permeabilidad del producto es uno de los parámetros análogos a \(R_p\). En la Fig. 15, se puede ver que la curva \(R_p\) del 5% de manitol se calculó utilizando los datos de la simulación COMSOL, y la obtenida por Pikal et al.41 es muy cercana. La resistencia del producto es un parámetro que puede verse afectado por el protocolo de congelación, particularmente por la temperatura de nucleación. Aunque la simulación actual considera el calentamiento no uniforme del vial y tiene en cuenta las propiedades del producto y del vial, algunos factores no se pueden medir ni tener en cuenta directamente en la simulación. Por ejemplo, la posición relativa de los viales en el estante puede variar debido al proceso de carga o al factor humano; la variación en la transferencia de calor del estante y la distribución de presión dentro de la cámara también se encuentran entre dichos factores. En general, además de la coincidencia de temperatura del producto, la forma de la curva \(R_p\) de la simulación muestra que el modelo refleja fielmente la física del proceso real.

Resistencia del producto calculada con base en la simulación de la etapa de secado primario de 4 ml de solución de manitol al 5% en viales SCHOTT 6R versus \(R_{p}\) de Pikal et al.41.

Con la capacidad de medir la temperatura del producto cerca del centro del fondo del vial durante el secado primario, utilizamos la potencia del termopar virtual para investigar los efectos del calentamiento del termopar convencional. La Figura 8c muestra la configuración de este experimento, donde se colocaron tres viales equipados con un termopar virtual en el centro de una bandeja llena (puntos verdes en la Fig. 8c), rodeando un vial equipado tanto con un termopar virtual como con un termopar convencional. Este efecto se demuestra en la Fig. 16. La temperatura en las paredes de cuatro viales en el centro del estante se midió utilizando elementos sensores. Para cada vial, se realizó la simulación y se ajustaron los coeficientes de transferencia de calor para lograr la mejor concordancia entre las lecturas de los elementos sensores experimentales y la simulación. En la Fig. 16, se puede ver que en el vial n.° 10 se alcanza una concordancia perfecta entre la medición del termopar convencional y la simulación numérica del termopar. El coeficiente de transferencia de calor se ajustó para otros viales para lograr la concordancia entre experimento y simulación. La Figura 16 muestra cuatro lecturas numéricas de termopares en cuatro viales, así como una lectura de termopar convencional en el vial n.º 10. Existe una coincidencia perfecta entre las lecturas del termopar convencional/numérico en el vial n.º 10. La diferencia promedio entre la lectura de temperatura del producto del termopar virtual y la registrada por la lectura del termopar convencional es \(1.01\,^\circ\)C (con el vial 6) y \(1.37\,^\circ\)C (con el vial 7). La diferencia máxima es \(1,56\,^\circ\)C (con el vial 7). Estas diferencias de temperatura calculadas se deben a la presencia del termopar convencional en un vial. Así, el uso de sensores flexibles permite realizar mediciones de temperatura reales. En la Información complementaria se presentan experimentos adicionales que demuestran el efecto del termopar en el proceso de sublimación.

Perfiles de temperatura del producto durante la etapa de secado primario. Lecturas de termopar virtual para viales sin termopar (Vial 6, 7, 8), vial con termopar (Vial 10 con TC) y lecturas de termopar experimentales (Experimento TC).

El desarrollo de procedimientos óptimos de liofilización para diferentes formulaciones en viales incluye pruebas experimentales y enfoques computacionales para medir la temperatura del producto. Un control estricto de la temperatura es esencial tanto en la etapa de congelación como en la de secado primario porque los protocolos de congelación y secado primario determinan la estructura del producto seco (torta). Para obtener el producto secado uniformemente en todo el lote, es necesario controlar la temperatura con precisión durante estas etapas. En particular, la nucleación del hielo durante la etapa de congelación debería ocurrir en un intervalo de temperatura ajustado. Lo más importante es que la temperatura del producto debe mantenerse de manera segura por debajo de la temperatura de colapso durante la etapa de secado primario. Debido a la presencia de agua unida en el producto después de la etapa de secado primario, la temperatura de colapso puede ser relativamente baja. Además, los parámetros críticos del proceso deben controlarse en consecuencia para optimizar el proceso y reducir la duración de la etapa primaria. Junto con la presión de la cámara, la temperatura del estante es uno de los parámetros que define el espacio de diseño para la etapa de secado primaria del proceso de liofilización. Tradicionalmente, la temperatura de los estantes depende de la temperatura del fluido de transferencia de calor (es decir, aceite de silicona o cloruro de metileno) dentro de los estantes, que es rastreada por el sistema de control y configurada para seguir el perfil preestablecido. Sin embargo, el control de la transferencia de calor obtenido mediante el control y manipulación de la temperatura del estante es relativamente lento, en parte debido a la inercia térmica del sistema, debido a que el calentamiento y enfriamiento del estante puede inducir un retraso considerable en la respuesta de la temperatura del producto. Alternativamente, la presión de la cámara de la secadora se puede controlar y manipular ya que el flujo de calor desde el estante al producto depende en gran medida de ello. Sin embargo, este enfoque puede resultar bastante arriesgado porque la temperatura del producto prácticamente sigue las variaciones de presión; por lo tanto, cambios de unos pocos pascales podrían fácilmente poner en peligro la calidad del producto.

Dado que la parte crítica de cualquier procedimiento de liofilización es la etapa de secado primario, se debe prestar especial atención a los parámetros críticos de modelado del secado de un sistema poroso de torta-hielo sólido. En este trabajo, se propuso e investigó una nueva tecnología, el termopar virtual, basada en el uso de un sensor de temperatura multipunto flexible y una simulación multifísica avanzada, como medio para monitorear el comportamiento de congelación y secado y la temperatura del producto durante la congelación. -proceso de secado. El termopar virtual desarrollado que combina el modelo bidimensional con el submodelo de sublimación de superficie se puede utilizar como una herramienta computacional independiente, rápida y precisa para predecir la dinámica de la liofilización. Sin embargo, también se puede incluir en un marco computacional CFD 3D general como parte vital del modelo final de liofilizador virtual. Además, el modelo de liofilización bidimensional se puede ampliar a tres dimensiones y capturar con precisión los efectos de calentamiento no uniformes del vial, como el efecto de borde y la forma 3D del frente de sublimación dentro del vial. Se descubrió que el termopar virtual propuesto proporciona resultados cuantitativamente precisos sobre el comportamiento de secado. En particular, los elementos sensores flexibles multipunto pueden proporcionar información sobre el perfil de temperatura en la pared del vial. Esta información, combinada con la simulación multifísica avanzada, proporciona la temperatura, la posición y la forma reales del producto de la interfaz de sublimación y coincide perfectamente con la medición de termopar convencional. La tecnología de termopar virtual propuesta puede rastrear eficazmente el perfil de temperatura dentro del volumen de la solución de un vial individual durante el proceso de liofilización.

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Este trabajo fue financiado por la Subvención n.º 1827717 de la Fundación Nacional de Ciencias: Sensores, modelado computacional y tecnologías bioanalíticas para la liofilización de circuito cerrado.

Estos autores contribuyeron igualmente: Xiaofan Jiang y Petr Kazarin.

Elmore Family School of Electrical and Computer Engineering, Purdue University, West Lafayette, 47907, EE. UU.

Xiaofan Jiang, Michael D. Sinanis, Ahmad Darwish, Nithin Raghunathan y Dimitrios Peroulis

Escuela de Aeronáutica y Astronáutica, Universidad Purdue, West Lafayette, IN, 47907, EE. UU.

Petr Kazarin y Alina Alexeenko

Escuela Davidson de Ingeniería Química, Universidad Purdue, West Lafayette, IN, 47907, EE. UU.

Alina Alekseenko

Escuela de Ingeniería Industrial, Universidad Purdue, West Lafayette, IN, 47907, EE. UU.

Michael D. Sinanis

Centro de Nanotecnología Birck, Universidad Purdue, West Lafayette, IN, 47907, EE. UU.

Petr Kazarin, Michael D. Sinanis, Ahmad Darwish, Nithin Raghunathan, Alina Alexeenko y Dimitrios Peroulis

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DP, XJ y NR concibieron el sensor; NR, MS y XJ desarrollaron el método de fabricación del sensor; PK y AA desarrollaron el enfoque de modelado; PK realizó modelos; DP, AA, XJ, NR, AD y PK diseñaron los experimentos; XJ, AD y PK realizaron mediciones experimentales; Todos los autores analizaron los resultados y revisaron el manuscrito.

Correspondencia a Alina Alexeenko.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Reimpresiones y permisos

Jiang, X., Kazarin, P., Sinanis, MD et al. Una medición de temperatura de producto multipunto no invasiva para la liofilización farmacéutica. Informe científico 12, 12010 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-16073-x

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Recibido: 18 de noviembre de 2021

Aceptado: 09 de mayo de 2022

Publicado: 14 de julio de 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-16073-x

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